Au milieu du XIXe siècle, Montréal connaît un essor économique qui renforce la fonction commerciale du centre et entraîne la réaffectation des immeubles et des terrains. Parmi les institutions les plus sensibles à ces changements se trouvaient les communautés religieuses installées dans la vieille ville depuis le XVIIe siècle. À cette époque, les Hospitalières de l'Hôtel-Dieu décident de déménager leur hôpital à l'extérieur du centre-ville afin de trouver un endroit plus sain et moins bruyant. Sur le terrain de leur ancien hôpital, elles font construire, à partir de 1861, un ensemble d'entrepôts qu'elles louent à des entreprises diverses. À l'intérieur de ce complexe, les Hospitalières font tracer trois rues : la rue de Brésoles, la rue Le Royer et la rue Saint-Dizier, qu'elles cèdent à la Ville de Montréal en 1871.

La rue Le Royer, entre les rues Saint-Dizier et Saint-Sulpice, est le tronçon initial d'une rue projetée entre la rue Saint-Sulpice et la rue Saint-Claude mais dont le projet complet ne sera jamais réalisé. Le tronçon entre la place Jacques-Cartier et la rue Saint-Claude est ouvert en 1889 suite à une série des transactions, tandis qu'une section au milieu, entre Saint-Dizier et Saint-Jean-Baptiste, n'est ouverte qu'en 1913 lors de la démolition du couvent de la Congrégation de Notre-Dame. Le nom de la rue rappelle le rôle de Jérôme Le Royer de la Dauversière, fondateur de la Société de Notre-Dame elle-même à l'origine de la création de Montréal.

Le tronçon situé à l'ouest de la rue Saint-Laurent est fermé à la circulation en 1982 lors de l'aménagement d'un projet de recyclage et rénovation impliquant les anciens magasins de l'Hôtel-Dieu. Il porte depuis le nom de « cours Le Royer ».