Cette rue fait le lien entre les rues Saint-Pierre et des Soeurs-Grises. En 1841, lors d'une vente de terrain pour prolonger la rue McGill, les soeurs Grises ont aussi remis à la Ville une voie qu'elles avaient ouverte sur leur terrain dans les années 1830 : la rue D'Youville. L'ouverture de cette rue a rendu possible le lotissement d'un terrain, vacant à l'époque, situé sur la partie sud de l'enclos de l'Hôpital général. La rue a été nommée en mémoire de Marguerite Dufrost de Lajemmerais d'Youville, fondatrice de la Congrégation des Soeurs de la Charité (ou soeurs Grises) de l'Hôpital général.

Lors de son ouverture par les soeurs, la rue faisait le lien entre les nouveaux quais du port situés le long de la pointe à Callière, et la rue des Soeurs-Grises à l’ouest. D’après l’acte de cession de 1841, la rue McGill pouvait être prolongée dès 1842 jusqu’à cette rue D’Youville (avant d’être prolongée à nouveau en 1845).

En 2001 la Ville de Montréal a officialisé l'emploi de la majuscule au début de la particule des noms de personnes utilisés dans les toponymes. On écrit désormais « rue D'Youville ». Et le nom de la rue est officiellement changé en mars 2005 pour « rue Marguerite-D'Youville ».